A era das ómicas e um dos seus mais recentes avanços: o conectoma de Drosophila melanogaster

Apesar de o seu cérebro ter apenas o tamanho de um simples grão de areia, a mosca-da-fruta, Drosophila melanogaster, mantém-se como espécie-modelo em áreas como a neurobiologia, vitais para avanços na saúde humana. Recentemente, o conectoma da espécie foi completamente mapeado, trabalho que vinha a ser desenvolvido há mais de uma década.

A neurobiologia é uma área cada vez mais relevante numa sociedade que enfrenta problemas como o aumento da prevalência de doenças neurodegenerativas nas últimas três décadas que pode vir a duplicar nas próximas duas.

Qual a relevância da mosca-da-fruta nas ciências da vida, especialmente na saúde humana?

A relevância desta mosca de origem africana tem por base aspetos muito apetecíveis para um trabalho laboratorial reprodutível e que pode ser escalado. Baseia-se principalmente no pequeno tamanho da espécie e baixo custo, aspetos que levaram Charles William Woodworth, entomologista americano da Universidade de Harvard, a reproduzir o inseto pela primeira vez em contexto laboratorial no início do século XX. A espécie foi depois popularizada por Thomas Hunt Morgan, pelo seu trabalho na área da genética. O geneticista tirou partido do curto ciclo de vida e do elevado número de descendentes da mosca para descrever o papel dos cromossomas na hereditariedade.

Ao longo da história, nove drosofilistas foram galardoados, em cinco ocasiões, com o prémio Nobel da Fisiologia ou Medicina, evidenciando o papel crucial da espécie modelo na saúde humana.

A era dos dados biológicos em massa, e a neurobiologia em forma de redes

Na biologia, o sufixo -oma tradicionalmente designa a totalidade de um conjunto de moléculas num organismo. As áreas que estudam esses conjuntos, com recurso à bioinformática, chamam-se ómicas. O genoma, por exemplo, é o conjunto de todo o DNA de um ser vivo. A genómica tornou-se conhecida do grande público com a sequenciação do genoma humano, publicada em 2001. Seguiram-se outras: o transcriptoma (todo o RNA produzido por uma célula num dado momento), o proteoma (todas as proteínas) e o metaboloma (todas as pequenas moléculas do metabolismo). Em comum, estas abordagens deixam de estudar um gene ou uma proteína de cada vez e passam a olhar para o sistema como um todo.

O conectoma aplica esta lógica ao sistema nervoso: empresta o sufixo tradicional, mas não tem como alvo de estudo as moléculas em si. É o registo completo de todos os neurónios de um organismo e de todas as suas sinapses, os pontos de contacto onde um neurónio passa informação a outro. O termo foi proposto em 2005 pelos neurocientistas Olaf Sporns, Giulio Tononi e Rolf Kötter, e a área que o estuda chama-se conectómica.

“Do nemátodo à mosca”: mapear as espécies, um mapa de cada vez

Mapear um conectoma completo é um trabalho de enorme escala, e por isso o progresso tem sido feito organismo a organismo, à semelhança do que aconteceu no início de áreas como a genómica.

O primeiro foi o do verme Caenorhabditis elegans, publicado em 1986: mesmo tendo apenas 302 neurónios, foi preciso mais de uma década de reconstrução feita manualmente. Em 2023, seguiu-se o cérebro da larva da mosca-da-fruta, com cerca de 3 mil neurónios.

Caenorhabditis elegans, um nemátodo amplamente utilizado como espécie modelo em estudos de investigação médica e bioloǵica. (Fonte: National Institutes of Health, part of the United States Department of Health and Human Services, Public domain)

O grande salto veio com a mosca adulta. Em 2024, o consórcio internacional FlyWire publicou o cérebro completo de uma fêmea, com cerca de 140 mil neurónios e 50 milhões de sinapses. Foi o primeiro conectoma de um animal adulto com comportamentos complexos, e os dados foram públicos desde o início. Dois anos depois, uma equipa liderada pelo instituto Janelia, nos EUA, em colaboração com a Google e a Universidade de Cambridge, foi mais longe. Publicou o sistema nervoso central completo de um macho, que junta ao cérebro o cordão nervoso ventral, o equivalente da espinal medula nos insetos. São mais de 166 mil neurónios e 125 milhões de ligações sinápticas, o maior conectoma mapeado até hoje. Pela primeira vez é possível seguir o caminho completo desde os sentidos até aos músculos, e comparar diretamente os circuitos de machos e fêmeas.

“Como se mapeia um cérebro?”: do bisturi ao algoritmo

Tudo começa com uma única mosca. O cérebro é dissecado e fixado com químicos que preservam as estruturas celulares. Depois, este é tratado com metais pesados, como o ósmio, que tornam as membranas dos neurónios visíveis ao microscópio eletrónico. Por fim, é envolvido numa resina que endurece e permite cortá-lo.

No caso do cérebro da fêmea, esse bloco foi cortado em cerca de 7 mil fatias com apenas 40 nanómetros de espessura, mais de mil vezes mais finas do que um cabelo, e cada uma foi fotografada ao microscópio eletrónico. No macho, usou-se uma variante: um feixe de iões vai desgastando a superfície do tecido camada a camada, fotografando-a a cada passo. Em ambos os casos, o resultado são milhões de imagens que foram alinhadas de forma a serem reconstruídas em 3D.

Posteriormente, algoritmos treinados para reconhecer membranas, como as redes desenvolvidas pela Google, seguem cada neurónio de fatia em fatia e identificam automaticamente as sinapses. Naturalmente, estes modelos não são infalíveis: podem, por exemplo, juntar dois neurónios diferentes ou cortar um ao meio. Por isso, milhares de horas de revisão humana (proofreading) foram necessárias para corrigir a reconstrução e classificar cada neurónio por tipo.

Um conectoma é, no entanto, uma fotografia estática. Mostra quem está ligado a quem, mas não a atividade elétrica dos neurónios nem o efeito das hormonas e neuromoduladores que mudam a forma como os circuitos funcionam. Além disso, cada mapa vem de um único indivíduo, por isso ainda não sabemos até que ponto as ligações variam de mosca para mosca, nem o quanto mudam ao longo da vida com a experiência e a aprendizagem.

O cérebro da mosca-da-fruta contém 100.000 neurónios, que agora podem ser mapeados em detalhe (fios coloridos) usando um conjunto de dados que inclui cerca de 21 milhões de imagens. (Fonte: Z. Zheng et al./Cell 2018)

“Qual é o limite?”: entre a ficção científica e a ética

Naturalmente, questões éticas levantam-se com este tipo de trabalhos. A mais intuitiva, e quase “sci-fi-esque”, é a de saber quão longe está a realidade da previsão do funcionamento de uma estrutura biológica tão complexa como o cérebro humano, quiçá, daqui a algumas décadas?

“É possível modelar algo tão delicado como a consciência?”

“O pensamento, enquanto conceito biológico, será algo determinístico, possível de ser previsto por modelos?”

Outra implicação mais presente e atual, no entanto, é a da moralidade de gigantes privados, como a Google, processarem dados e estarem envolvidos em trabalhos de ciência fundamental. Apesar de estes dados estarem disponibilizados de forma aberta, os possíveis conflitos de interesse entre entidades científicas e empresas de IA podem comprometer esta metodologia de colaboração. De momento, a sociedade tem motivos bastante sólidos para duvidar do compasso moral dos gigantes de IA como a Anthropic e a OpenAI, em aspetos relacionados com a busca do conhecimento.

“Num futuro longínquo, quem seriam os verdadeiros donos do funcionamento dos nossos cérebros?”

“O que aguarda o futuro?”: promessas e cautelas

Num cenário ideal, as implicações deste tipo de trabalho podem levar a avanços estonteantes na saúde humana. Mapear um cérebro poderia levar a progresso em áreas como a medicina personalizada, doenças neurodegenerativas (entender o que torna estes cérebros diferentes a nível topológico) e revelar aspetos nunca antes pensados relativamente à memória e à consciência.

No entanto, o mesmo conhecimento que promete tratar pode também servir para prever ou influenciar aquilo que temos de mais íntimo, e a tecnologia para o obter continua concentrada nas mãos de poucos. Se o cérebro de uma mosca já cabe num mapa, estará a sociedade preparada para o dia em que esse mapa for o do ser humano?

Fonte imagem de capa: Cérebro da mosca-da-fruta: Drosophila melanogaster, visualizado a partir de microscopia confocal. Fonte: The Virtual Insect Brain protocol: creating and comparing standardized neuroanatomy (© 2006 Jenett et al; licensee BioMed Central Lt, – Commons Attribution License)

Artigo redigido por João Fernandes Moutinho. Revisto por Isabel Santos de Sousa.